Sau thời Mạc Cửu đến thời Mạc Thiên Tứ (thế kỷ 18), những bước chân đầu tiên đã bắt đầu khám phá dọc theo sông Cái Lớn và Cái Bé, nhưng chỉ sau những đợt khai thác tiếp theo, phần lớn vùng đất thuộc tỉnh Hậu Giang ngày nay mới thực sự phát triển. Trước năm 1897, khu vực các huyện Giồng Riềng, Gò Quao, Long Mỹ (thuộc tỉnh Rạch Giá) chỉ có 2 tổng và chưa đầy 10 thôn. Tuy nhiên, vào năm 1939, chỉ riêng quận Long Mỹ đã có 3 tổng với 12 làng:
- Tổng An Ninh bao gồm các làng: Hòa An, Hỏa Lựu, Long Bình, Vị Thủy, Vĩnh Thuận Đông và Vĩnh Tường.
- Tổng Thanh Tuyên gồm các làng: Lương Tâm, Thuận Hưng, Vĩnh Tuy, Vĩnh Viễn và Xà Phiên.
- Tổng Thanh Giang bao gồm các làng: An Lợi, Long Phú, Phương Bình, Phương Phú, Tân Long và Long Trị.
Vùng đất thuộc huyện Vị Thủy ngày nay, bao gồm xã Vị Đông và Vị Thanh, trước đây thuộc quận Giồng Riềng.
Quận Phụng Hiệp trước khi đào kênh chỉ nằm trong phạm vi một vài làng, nhưng đến năm 1939, quận đã phát triển gồm 2 tổng với 14 làng. Tổng Định Hòa bao gồm các làng: Hòa Mỹ, Mỹ Phước, Tân Bình, Tân Hưng, Tân Lập, Thạnh Hưng, Thạnh Xuân và Trường Hưng. Tổng Định Phước gồm các làng: Đông Sơn, Như Lang, Phụng Hiệp, Long Mỹ, Thường Phước và Trường Thạnh Sơn.
Vùng đất xưa chủ yếu là quận Long Mỹ (tỉnh Rạch Giá) và quận Phụng Hiệp (tỉnh Cần Thơ), với địa giới hành chính được giữ nguyên trong suốt thời kỳ chống Pháp. Sau Hiệp định Geneve năm 1954, khi Pháp rút khỏi và Mỹ can thiệp ở miền Nam, lập chế độ Ngô Đình Diệm, vùng đất Long Mỹ – Phụng Hiệp đã trải qua nhiều thay đổi.
Khoảng năm 1960, quận Long Mỹ được tách ra để thành lập một quận mới có tên là Đức Long. Cả hai quận này đều thuộc tỉnh Phong Dinh, bao gồm các xã: Vị Thanh, Vị Thủy, Vĩnh Tường, Hỏa Lựu, Vị Đức và Hòa An (sau đó, thêm xã Ngọc Hòa từ quận Giồng Riềng). Quận Đức Long lúc đầu đóng tại xã Hỏa Lựu, nhưng sau đó dời về xã Vị Thủy (gần chân cầu Nàng Mau) vào năm 1963. Trong quá trình lập quận mới Đức Long, chính quyền Ngô Đình Diệm đã xây dựng hai khu trù mật: Vị Thanh – Hỏa Lựu, và khánh thành vào ngày 1/3/1961.
Với mục đích ngăn chặn lực lượng cách mạng từ cửa ngõ U Minh, siết chặt việc kiểm soát dân chúng, bảo vệ Cần Thơ và vùng 4 chiến thuật, Tổng thống chế độ Ngô Đình Diệm đã ký sắc lệnh thành lập tỉnh Chương Thiện vào ngày 21/12/1961. Sau đó, lễ khánh thành tỉnh Chương Thiện được tổ chức trọng thể vào ngày 3/1/1962. Tỉnh Chương Thiện bao gồm 5 quận: Long Mỹ, Đức Long, Kiến Hưng (nay là huyện Gò Quao, Kiên Giang), quận Kiến Thiện (nay là huyện Hồng Dân, Bạc Liêu) và quận Kiến Long (nay là huyện Vĩnh Thuận, Kiên Giang).
Trước năm 1975, khu vực tỉnh Chương Thiện vẫn thuộc hai tỉnh Cần Thơ và Rạch Giá trong việc chỉ đạo. Quận Long Mỹ và thị xã Vị Thanh thuộc tỉnh Cần Thơ, trong khi Gò Quao, Giồng Riềng và Vĩnh Thuận thuộc tỉnh Kiên Giang.
Sau năm 1975, địa giới hành chính của vùng đất Long Mỹ – Vị Thanh được điều chỉnh: Ban đầu, thị xã Vị Thanh thuộc tỉnh Hậu Giang cũ (1975-1977). Từ ngày 1/1/1978, thị xã Vị Thanh được kết hợp với quận Long Mỹ, phần nội ô và vùng ven thị xã trở thành thị trấn Vị Thanh. Từ 15/2/1982, huyện Long Mỹ được chia thành hai huyện: Vị Thanh và Long Mỹ. Ngày 1/7/1999, Chính phủ ký Nghị định số 45/CP thành lập thị xã Vị Thanh và đổi tên huyện Vị Thanh thành huyện Vị Thủy, tất cả đều thuộc tỉnh Cần Thơ. Ngày 1/1/2004, tỉnh Cần Thơ được chia thành thành phố Cần Thơ trực thuộc Trung ương và tỉnh Hậu Giang hiện nay.
Nếu tính từ thời Mạc Thiên Tứ, dãy đất phía Tây sông Hậu đã được khai thác trong gần 300 năm. Tuy nhiên, nếu tính từ các đợt khai thác lớn vào những thập niên cuối thế kỷ 19, một phần lớn vùng đất Hậu Giang hiện nay đã trải qua quá trình hình thành và phát triển hơn 100 năm.