Đồng Tháp được hình thành từ sự hợp nhất giữa hai vùng Nam và Bắc Sông Tiền, tương ứng với hai địa danh Sa Đéc và Cao Lãnh. Mỗi vùng có những đặc điểm riêng về tự nhiên, kinh tế và xã hội, tuy nhiên tổng thể, tỉnh Đồng Tháp là một kết quả lịch sử đầy chứng tích oai hùng.
Theo nhà văn Sơn Nam, còn được biết đến với mệnh danh Nhà Nam bộ học, vùng đất phía Nam của Đồng Tháp có một vị trí rất quan trọng, với trung tâm là Sa Đéc. Ông đã viết rằng, “Với sự kết nối giữa sông Tiền và sông Hậu, giữa vùng đồng bằng và cảng Sài Gòn, giữa đồng bằng và nước Campuchia, vùng đất này đã hình thành một vị thế đặc biệt, mà đến ngày nay, người dân địa phương vẫn tự hào về điều đó”.
Theo nhiều nhà nghiên cứu, từ đầu thế kỷ XVII hoặc cuối thế kỷ XVI, đã có lưu dân Việt đến vùng Sa Đéc khẩn hoang và lập nên những ấp trang trại. Tên Sa Đéc có nguồn gốc từ tiếng Khơme, có nghĩa là “chợ Sắt”.
Khi tiến hành khẩn hoang ở Sa Đéc vào thời điểm đó, mọi thứ vẫn còn rất thô sơ và nhân công cũng rất ít. Người dân địa phương mới chỉ được an cư và lạc nghiệp trong một thời gian ngắn thì lại phải đối mặt với cuộc nội chiến giữa Nguyễn Ánh và anh em nhà Tây Sơn. Trong hơn 10 năm, quân sĩ hai bên đã truy đuổi nhau trong vùng Sa Đéc và di tích quan trọng nhất từ thời điểm này vẫn còn tồn tại, bao gồm Bảo Tiền, Bảo Hậu ở Long Thắng và đập Đá Hàn ở Long Hậu (Lai Vung).
Sau cuộc nội chiến, Sa Đéc đã trở nên ổn định. Khi Gia Long lên ngôi, khu vực Sa Đéc đã trở thành một phần của huyện Vĩnh An. Với vị trí địa lý thuận lợi nằm bên sông Tiền, khu vực Tân Châu, Hồng Ngự và Sa Đéc đã được Gia Long quy hoạch là trung tâm kinh tế. Trong một khoảng thời gian dài sau đó, Sa Đéc trở thành chợ lớn thứ hai ở đồng bằng Sông Cửu Long, chỉ thua Sài Gòn và Chợ Lớn, cho đến khi thành phố Cần Thơ được hình thành. Có thể nói, trong thời kỳ Gia Long – Minh Mạng, Sa Đéc đã phát triển mạnh mẽ nhờ vào kinh thương với các khu vực khác trong vùng cũng như với Campuchia.
Đến khi Pháp đánh chiếm 3 tỉnh miền Tây, năm 1889 Sa Đéc đã trở thành tỉnh lỵ được đô thị hoá theo mô hình áp dụng cho toàn Nam kỳ thuộc địa. Kể từ đó, Sa Đéc tự trói mình trong phạm vi tỉnh lẽ trong bộ máy cùm kẹp của thực dân. Thời này, Nam Kỳ chia thành 20 tỉnh đến Chính quyền Sài Gòn lại cắt Nam Bộ thành 26 tỉnh. Tỉnh Sa Đéc cắt phần đất nằm ở tả ngạn sông Tiền để lập tỉnh Kiến Phong mới.
Vùng Cao Lãnh nằm ở phía Bắc sông Tiền cũng có một quá khứ hào hùng. Theo sách sử, vào khoảng cuối thế kỷ XVII và đầu thế kỷ XVIII, một số người dân ở thôn Bả Canh (nay thuộc xã Đập Đá, thị trấn Đập Đá, tỉnh Bình Định) đã khai hoang và định cư ven bờ con sạch Cái Sao Thượng để hình thành xóm Bả Canh. Người đã đóng góp lớn trong việc quy hoạch và khai phá để lập nên thôn ấp là Nguyễn Tú, người được tôn vinh là Tiền Hiền của làng. Ngày nay, bia Tiền Hiền vẫn được tìm thấy gần khu vực cầu Đình Trung, phường II, thành phố Cao Lãnh.
Trong giai đoạn khai hoang và lập ấp ban đầu, khu vực này nằm trong phạm vi quản lý của Khố trường Bả Canh. Tại thời điểm đó, Khố trường không phải là một phân hạt hành chính, mà là một nơi thu thuế bằng hiện vật được thiết lập bởi các chúa Nguyễn tại các thôn, ấp chưa được xác định ranh giới để thành lập các cấp hành chính khác. Khố trường được đặt tên theo tên thôn xóm mà nó nằm trong đó. Từ năm 1732, Khố trường Bả Canh đã trở thành một phần của châu Định Viễn (Dinh Long Hồ).
Cuộc đo đạc địa chính vào năm 1836 đã chỉ ra rằng trên địa bàn của thành phố Cao Lãnh hiện nay, có 8 thôn, trong đó có 3 thôn Mỹ Trà, Mỹ Nghĩa và Tân An, nằm trong tổng Phong Thạnh, phân huyện Kiến Đăng, tỉnh Định Tường. Còn lại, 5 thôn nằm trong tổng An Tịnh, huyện Vĩnh An, tỉnh An Giang là Phú An Đông, Tân Tịch, Tịnh Thới, Tân Thuận và Hoà An. Sau đó, vào năm 1838, huyện Kiến Phong và Phủ Kiến Tường được thành lập, với trụ sở huyện lỵ Kiến Phong và Phủ lỵ Kiến Tường đều được đặt tại thôn Mỹ Trà.
Sau Hòa ước 1862, thực dân Pháp được công nhận là đã chiếm đóng Ba tỉnh Biên Hòa, Gia Định và Định Tường và họ đã chia các tỉnh thành các tham biện. Khu vực tham biện Cần Lộ trở thành đơn vị quản lý huyện Kiến Phong, và Phủ Kiến Tường đã được dời từ Mỹ Trà đến Vàm Cần Lộ, và tham biện Cần Lộ sau đó đã được sáp nhập vào khu vực tham biện Tân Thành (Sa Đéc).
Vào đầu thế kỷ XX, thông qua Nghị định toàn quyền, thực dân Pháp quy định rằng từ ngày 1/1/1900, các tham biện ở Nam Kỳ sẽ được thống nhất gọi là tỉnh. Theo đó, địa bàn Cao Lãnh được thuộc vào tỉnh Sa Đéc. Vào đầu năm 1914, quận Cao Lãnh được thành lập. Đây là lần đầu tiên một tên chợ như Cao Lãnh được chọn làm tên cho một quận. Khu hành chính nằm trên bờ sông Cao Lãnh, phía Hoà An, bên kia sông là khu thương mại với nhà lồng chợ sầm uất, cạnh đó là bến tàu đông đúc hoạt động cả ngày lẫn đêm.
Sau khi chính quyền Sài Gòn lên nắm quyền, tỉnh Kiến Phong được thành lập vào ngày 22/10/1956 và Cao Lãnh được chọn làm tỉnh lỵ.
Điều kiện đặc biệt của vị trí địa lý đã khiến cho Cao Lãnh, một tỉnh lỵ nhỏ, trở thành điểm đến của nhiều sự kiện lịch sử quan trọng của Nam bộ. Trong thế kỷ XVII và XVIII, sự xuất hiện của Khố Trường Bả Canh đã đánh dấu sự khai hoang thành công ở khu vực này. Trong thời kỳ kháng chiến chống Pháp, Mỹ Trà đã trở thành chiến trường ác liệt của nghĩa quân Thiên Hộ. Trước và sau khi thành lập tỉnh Kiến Phong năm 1956, Cao Lãnh còn là nơi phong trào Đông Du rầm rộ ở Nam Kỳ, nổi bật với nhà cách mạng Nguyễn Quang Diêu, được coi là một lãnh đạo của phong trào này.
Sau ngày 30/4/1975, vùng Cao Lãnh đã được sát nhập vào Sa Đéc để thành lập tỉnh Đồng Tháp hiện nay. Trong giai đoạn đầu, Sa Đéc được chọn làm thị xã tỉnh lỵ. Tuy nhiên, vào năm 1989, với mục tiêu thúc đẩy phát triển vùng Đồng Tháp Mười đầy tiềm năng, trung tâm tỉnh lỵ đã được chuyển đến Cao Lãnh. Nhờ nỗ lực đầu tư của chính quyền địa phương và sự cộng tác tích cực của người dân, Cao Lãnh ngày càng phát triển và đã được công nhận là thành phố vào năm 2006. Những thành tựu đó là nguồn cảm hứng và niềm tự hào cho người dân Đồng Tháp, khi có một thành phố trẻ, nằm dọc theo dòng sông Tiền, từng ngày từng giờ phát triển cùng với đất nước.